La historia de la insulina, 90 años salvando vidas

El 15 de abril se cumplieron 90 años desde la comercialización de la primera insulina. Además, durante este 2013 se cumplen también 60 años desde la comercialización de la primera “insulina lenta”, que permitió mejorar la calidad de vida de los diabéticos. No obstante la historia de la insulina da para mucho más que estos dos hitos fundamentales.

Configuración hexamérica de la insulina (Wikipedia commons). Las insulinas lentas estabilizan esta conformación.

Configuración hexamérica de la insulina (Wikipedia commons). Las insulinas lentas estabilizan esta conformación.

La diabetes es una enfermedad metabólica que se encuentra entre las principales causas de mortalidad en los países desarrollados. En individuos sanos la insulina es una hormona que se sintetiza en el páncreas cuya función es activar la absorción de glucosa y de aminoácidos después de las comidas. No obstante en individuos que padecen diabetes está función está alterada ya sea porque la síntesis de insulina es defectuosa (tipo I o juvenil) o porque la respuesta de las células a la insulina es deficiente (tipo II o adulta). Los individuos diabéticos se caracterizan por mantener una elevada concentración de glucosa en sangre, que puede tener consecuencias nefastas de no ser tratada, como ceguera, gangrena o en última instancia, la muerte. La diabetes se conoce desde hace unos 2000 años.

En el Decamerón de Bocaccio se describe el primer uso de un biosensor para diagnosticar está enfermedad, concretamente en uno de los cuentos, un médico chupa la orina de una hermosa joven. La presencia de glucosa en la orina y por tanto, el sabor dulce, es una indicación de la dolencia. Hasta el año 1923 el único tratamiento que había para los diabéticos era controlar la dieta de forma que los picos de glucosa en sangre fueran lo más suaves posibles, hasta que en 1921 los canadienses F.G. Banting y C.H. Best consiguieron aislar insulina a partir de páncreas de animales. Los ensayos clínicos se llevaron a cabo en 1922 y al año siguiente Eli Lilly lanzó al mercado la primera insulina comercial con el nombre de “Iletin”.

Banting y Best. Conmemoramos 90 años del lanzamiento de la insulina que ellos aislaron (Wikipedia commons).

Banting y Best. Conmemoramos 90 años del lanzamiento de la insulina que ellos aislaron (Wikipedia commons).

En Europa, la fábrica alemana de colorante Hoechst fue la primera en producirla solo un año después bajo la dirección de Oskar Minkowski, quien en 1889 había descubierto la relación entre el páncreas y la diabetes. No obstante, la insulina animal presentaba varios problemas. Para empezar, su elevado precio. Para cubrir sus necesidades anuales, un diabético necesita los páncreas de aproximadamente 50 cerdos.

En la época de máxima producción, Hoechts procesaba diariamente 11 toneladas de páncreas de cerdo procedentes de más de 100 000 animales, por lo tanto el tratamiento solo estaba al alcance de unos pocos. La compañía alemana fue responsable del aislamiento de la hormona cristalizada y en 1953 de la insulina de acción lenta.

Hay que considerar que la insulina es una hormona peptídica, con una estructura compleja, que fue determinada por Fred Sanger. Esta estructura consta de 51 aminoácidos distribuidos en dos cadenas, unidas entre sí por dos enlaces de tipo puente disulfuro entre los aminoácidos cisteína. La insulina de cerdo difiere en un aminoácido de la humana y la de bovino en tres. Esta pequeña diferencia es suficiente para que algunos pacientes desarrollaran alergia y debieran abandonar el tratamiento. Para solventar este problema, en 1980 Hoechst aplicando un proceso químico llamado transpeptidización consiguió sustituir el aminoácido diferente en la insulina porcina (una alanina) por el aminoácido de la secuencia humana (una treonina). Aún así, la insulina seguía siendo muy cara.

En 1973 Cohen y Boyer habían creado la primera bacteria transgénica que era capaz de expresar un gen foráneo. Todo parecía indicar que esta técnica podría servir para la producción de proteínas o péptidos de interés médico. Para eso hacía falta identificar el gen que codificaba la insulina en el genoma humano, algo que consiguieron W. Gilbert y Lydia Villa-Komaroff en 1977. No obstante, todavía había que solventar un inconveniente. La insulina se produce a partir de una única cadena que se corta en varios sitios hasta quedar convertida en dos cadenas unidas por los enlaces disulfuro. Las bacterias o las levaduras son capaces de sintetizar el precursor, pero no de procesarlo, por lo que el resultado era a todas luces inútil.

La insulina, 90 años salvando vidas - imagen Agencia SINC

La insulina, 90 años salvando vidas – imagen Agencia SINC

Por suerte no siempre hay que hacer las cosas como la naturaleza. La solución elegida fue sintetizar las dos cadenas por separado y unirlas por métodos químicos. Los primeros en conseguirlo en 1977 fueron Riggs, Itaura y Boyer. El primer ensayo clínico se llevó a cabo en 17 voluntarios en Julio de 1980 en el Guy’s Hospital de Londres y la comercialización se llevó a cabo por Elli Lilly en consorcio con el propio Boyer y Genetech en 1982 con el nombre comercial de Humulin.  La ventaja de la ingeniería genética es que no nos limitamos en copiar, sino que se puede mejorar. Según las necesidades del paciente, interesa que el efecto de la insulina sea inmediato (durante un choque hiperglucémico, por ejemplo) o persistente a lo largo del tiempo. Sabemos que la insulina se almacena formando un hexámero (3 moléculas de insulina, seis cadenas) y que en esas condiciones es inactiva. Solo es activa como monómero (una sola molécula de insulina, dos cadenas).

En 1996 se produjo la Humalog, una versión de la insulina que, cambiando de posición dos aminoácidos conseguía aumentar la velocidad del efecto. Por otra parte, alargando una de las cadenas con dos aminoácidos y sustituyendo una glicina por una arginina se produjo la glargina, comercializada bajo la marca Lantus. Esta versión tenía la particularidad de estabilizar la forma hexamérica, por lo que era poco soluble, lo que provocaba que su efecto se alargara a lo largo del día y no de forma inmediata.

Actualmente toda la insulina que se encuentra en el mercado se sintetiza por técnicas de ingeniería genética, lo que permite que ya no sea un tratamiento para unos pocos sino al alcance de la mayoría de la gente, otro ejemplo de cómo la inversión en tecnología, en este caso la ingeniería genética, siempre consigue avances que revierten en el beneficio de todos.

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Este artículo es una colaboración de la web Naukas.com con la Cátedra de Cultura Científica y su autor es Jose Miguel Mulet, Profesor titular de biotecnología (área de bioquímica y biología molecular) en la Universidad Politécnica de Valencia y Director del laboratorio de crecimiento celular y estrés abiótico en el instituto de biología molecular y celular de plantas (IBMCP)


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