“La ciencia es un negocio basado en la ignorancia”
Esta entrevista apareció originalmente en el número 2 (2007) de la revista CIC Network y la reproducimos en su integridad por su interés.
La biología celular adquirió una nueva dimensión tras los descubrimientos realizados sobre la función de la ciclina en la regulación del ciclo celular. Tim Hunt, galardonado en 2001 con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su trabajo en este ámbito, concede una entrevista en exclusiva para CIC Network. En su extensa charla con Robert Kypta, Group Leader en la Unidad de Biología Celular y Células Madre de CIC bioGUNE, Hunt nos desvela detalles sobre sus descubrimientos, sobre su vida y sobre el estado actual de la ciencia y del negocio que gira alrededor.
Me gustaría empezar hablando un poco sobre su infancia. Supongo que, en aquellos tiempos, sería importante tener cierta sensibilidad hacia el lenguaje para ejercer la biología, ya que el lenguaje es fundamental en la descripción de procesos biológicos.
Lo curioso es que entonces no dábamos mucha química; eso vino más tarde. Yo tenía 10 años cuando Watson y Crick hicieron su famoso descubrimiento, y me pregunto cuándo fui consciente, por primera vez, del DNA y de su importancia, y, francamente, no podría decirlo, es como si siempre hubiera estado ahí. Pero no recuerdo haber estudiado ese tipo de cosas en el colegio, ni siquiera en secundaria. En el colegio lo más importante es enseñar, da igual el qué, siempre que sea interesante para alguien.
Lo que quiero decir es que en secundaria llega un momento en que tienes que elegir. Inglés o biología. Y, aunque me dio pena dejar el inglés, tenía clarísimo que iba a estudiar biología y química. Supongo que aquellos tiempos fueron una especie de ‘punto culminante’ en la bioquímica, aunque en el Oxford de 1950, donde yo crecí, se considerara un tema muy moderno.
Oxford no era un lugar muy científico, aún cuando algunos de los padres (de los alumnos de la escuela) trabajaran en el departamento de bioquímica, y un año la universidad impartiera un curso complementario de bioquímica. Puede que eso fuera lo que, finalmente, hizo que me dedicara a la bioquímica. Fue muy emocionante, cuando una vez en Cambridge, se descubrió el alosterismo, y, por fin, empezaron a aclararse los principios del control metabólico.
Y por ello se quedó en Cambridge a hacer su doctorado…
Sí, y me quedé con mi supervisor, Asher Korner, que me gustaba mucho. Dirigía un gran laboratorio; debíamos ser unos 10 estudiantes de doctorado. Admitía dos o tres nuevos todos los años. Y no te decía qué hacer, simplemente, te animaba a buscar algo interesante sobre lo que trabajar. Afortunadamente para mí, Louis Reichardt estuvo allí un año, antes de irse a Stanford. Había investigado los reticulocitos de los conejos en Harvard, donde había sido estudiante universitario, y sabía cómo hacerlos. Estaba intentando investigar el problema que, finalmente, resolvimos mis compañeros y yo. Intentaba (sin mucho éxito) conseguir hemo para estimular la síntesis de la globina, muy por delante de su tiempo. Nosotros no trabajamos en ello hasta 4 ó 5 años más tarde, e, incluso entonces, fue más o menos por casualidad.
Toda mi experiencia como científico, de principio a fin, ha ocurrido por casualidad. Ya sabes, cuando queríamos hacer algo, no podíamos, pero más tarde ocurría algo que nos permitía hacerlo. Creo que eso es verdad. La biología es demasiado complicada, de verdad, para tener un enfoque racional, porque la vida puede actuar de muchas formas diferentes. Por eso es virtualmente imposible averiguar de qué manera funciona realmente si no se hace un montón de experimentos.
Por lo tanto, en su laboratorio, ¿usted anima a los doctorandos a que elijan su propio proyecto?
Sí, bueno, normalmente se empieza con algo y se espera que encuentren algo interesante. Lo mismo que en los postdoctorados. Todos tienen que encontrar su propio camino. Yo sería un inútil dirigiendo un laboratorio que produjera publicaciones con 70 autores, incluso con una docena, porque eso implicaría una inteligencia y unos planes superiores. Si mi experiencia me dice que tu plan fallará el primer día, entonces ¿para qué planear?
Por supuesto, muchos laboratorios van en esa dirección.
Sí, y supongo que cada vez más. Depende de lo que intentas hacer. Si tienes un gran proyecto de ingeniería, como la secuenciación del genoma humano, tienes que estar organizado, decidir cómo hacerlo.
¿Tiene algún consejo para los estudiantes que van a empezar su doctorado ahora?
Bueno, me dan un poco de pena los que van a empezar su doctorado hoy en día, porque cuando yo empecé sabíamos tan poco que se podía plantear casi cualquier pregunta, sin que se conociera su respuesta. Cuando éramos estudiantes, doctorandos en Cambridge, nos animaban mucho a intentar pensar, por decirlo de alguna manera, cómo diseñaríamos las cosas si fuéramos Dios.
Nos enseñaban a ser muy críticos, de verdad —algo bastante interesante— y se nos decía explícitamente que no leyéramos revisiones, pero que contáramos con la literatura básica. Nuestros profesores eran muy progresistas. No sé de dónde venía eso, pero me impresionó mucho, había que leer las publicaciones para saber quiénes eran los autores, ¿sabes?, en quién se podía confiar y en quién no, quién era claro y quién no.
Y cuando era estudiante me gustaba mucho leer todos aquellos Proceedings of the Cold Spring Harbor Symposia, porque solían incluir discusiones al final de las publicaciones y podías saber si era un trabajo interesante y si había provocado mucha discusión. Las discusiones eran a menudo mucho más esclarecedoras que los propios trabajos; eran discusiones de verdad y aclaraban puntos poco claros.
Todo aquello ha acabado, más o menos. Puede que el Novartis Foundation Symposia incluya todavía alguna que otra discusión al final. Pero, hoy en día, ya no se discute tanto, porque todo está más que establecido de antemano. Supongo que me gusta lo desconocido: la gente habla de la economía basada en el conocimiento, pero para mí, la ciencia es un negocio basado en la ignorancia.
Puedes hacer cuantas preguntas quieras, sin conocer la respuesta; nunca sabes cuál es la respuesta hasta que das con ella, y eso sólo se consigue haciendo experimentos.
No me interesa la biología teórica, me parece que es una pérdida de tiempo, y soy bastante receloso con todas las “-ómicas”; vienen a ser más de lo mismo, no hacen más que generar listas de cosas, y luego tienes que inventar historias que les den sentido.
Es más, uno de los papeles de la ciencia como forma de diversión es contar una buena historia, y eso es muy emocionante. Escuchar a alguien relatar una bonita historia, explicando algo que siempre has querido saber, es magnífico.
Eso es cada vez menos frecuente.
Sí, se está volviendo algo realmente excepcional. Sin embargo hubo un tiempo en que casi todas las piedras que levantabas escondían algo interesante o inusual debajo, y eso ya no ocurre.
Tanto usted como sus antiguos alumnos y doctores han pasado algún tiempo en los EEUU. ¿Es algo que todavía recomienda?
En realidad, pienso que es bastante importante. Al menos, lo fue para mí. Y es interesante, porque los vientos de la política soplan en direcciones concretas. Yo crecí en un entorno muy pro-americano.
Cuando fui por primera vez, el ambiente era muy optimista, pero después se ensombreció considerablemente. De hecho, trabajé allí como doctor durante la guerra de Vietnam, y muchos de mis amigos vivían bajo la amenaza de ser enviados al frente.
Después de eso, se le tenía tanta antipatía a Nixon en Inglaterra y el mundo desaprobaba tanto la guerra de Vietnam, que la siguiente generación de estudiantes, como, por ejemplo, Paul Nurse, ya no fueron a los Estados Unidos. Conozco varias personas que decidieron deliberadamente no ir a América, porque desaprobaban el régimen. Siempre he creído que salían perdiendo, porque el sistema científico es increíblemente liberal y bastante diferente.
Creo que es importante ir a trabajar a EEUU, porque, te guste o no, América es líder en ciencia, y gasta más dinero (varios órdenes de magnitud más) en ciencia que nosotros.
¿Cree que esa es la diferencia? ¿el dinero que gastan?, ¿o tienen otro punto de vista sobre la ciencia?
No, la actitud también es diferente. Creen en la ciencia de manera muy sensata. Les han convencido, sobre todo el NIH (National Institute of Health-Instituto Nacional de la Salud), de que el dinero gastado en investigación básica biológica realmente merece la pena, porque ése es el camino del progreso.
Esas diferencias culturales también son difíciles de entender. Viviendo en Nueva York me llevó mucho tiempo comprender en su totalidad lo diferentes que son la cultura americana y la europea. Creo que hay una profunda división, que no se aprecia a primera vista. Lo que más me gustó de América, y me gusta todavía, es esa actitud entusiasta de ‘¡podemos hacerlo!’. Si dan con un problema, la gente está predispuesta a decir ‘bien, veamos cómo podemos arreglarlo’. En Inglaterra, en cambio, la gente aguanta la respiración y dice ‘oooooh, eso no se puede hacer’.
Aún así creo que fui afortunado, porque no tuve ninguna supervisión en el postdoctorado, me controlaron menos, incluso, que cuando hice el doctorado. Fue una época muy interesante, porque resultó que Irving London, el tipo para el que trabajaba y que, de hecho, era el director de la escuela médica, tenía un interés enorme en el control de la síntesis de la hemoglobina. Como estaba muy implicado en dirigir la escuela médica, yo era, junto con un técnico, la única persona en el laboratorio. Así que podía hacer lo que más me apeteciera. Como además tenía un gran presupuesto, el dinero no era problema. Sólo teníamos un problema: ¿Cómo estimula el hemo la síntesis de la globina? Hice uno o dos descubrimientos importantes para la solución final; pero, volviendo atrás, pienso que fue una suerte que me dejaran solo para poder seguir lo que me dictaba mi intuición y descubrir cosas pequeñas. ¿Sabes?, las cosas pequeñas a veces llevan a cosas más grandes.
Después de trabajar con el lisado de reticulocitos de conejo, empezó a trabajar con almejas y huevas de erizos de mar. ¿Puede decirnos cómo surgió?
Uno de los problemas de ser un científico es que, a nada que seas bueno, resuelves problemas. Y cuando has resuelto un problema, ya no hay nada sobre lo que trabajar. Eso da bastante miedo.
Así que habíamos solucionado, para mi satisfacción, el problema del hemo y de la doble cadena del RNA al descubrir las proteina quinasas que regulan la síntesis de proteínas. Sabía que las cosas iban a ser difíciles y lentas a partir de ese momento, porque teníamos que purificar y clonar cosas, y yo no sabía cómo hacerlo. También estaba muy interesado en el control global de la síntesis de proteínas, cosa que sigue siendo un importante problema sin resolver, desde mi punto de vista. Así que, como no tuve éxito, empecé a pensar en lo que sabía sobre el control de la síntesis de proteínas en la fertilización de huevas de erizos de mar, y parecía que no había mucha gente trabajando en ello. Así que me las arreglé, en un golpe de suerte, para dar un curso de verano en Woods Hole. Conocí a Tom Humphreys que trabajaba con huevas de erizos de mar y buscaba a alguien para dar clases en el curso que iba a dirigir el verano siguiente. Eso me dio la oportunidad de conseguir huevas. Luego empecé a trabajar en el problema de cómo se activa la síntesis de proteínas en la fertilización, pero resultó ser muy difícil.
¿En cuántos sitios del mundo se trabajaba en ello?
Bueno, mi amigo Tom Humphreys, el director del curso, era casi el único. Quizás una o dos personas más. Tenía que haberlas, porque Matt Winkler trabajaba en ello con Rick Steinhardt y descubrió que el pH del tampón era importantísimo.
El verdadero problema era que las huevas de erizo de mar sólo están disponibles durante 6 semanas al año por especie, y al principio son bastante difíciles de encontrar, lo mismo que al final, así que sólo durante una o dos semanas abundan. Cada año volvías pensando que habías resuelto el problema, y cada año, tras un experimento o dos, descubrías que sabías tan poco como antes y que tenías que esperar otro año. Esta forma de investigar es muy poco satisfactoria.
Así que tuve la increíble suerte de que el famoso experimento ganador del premio Nobel tratara precisamente en fertilizar huevas y utilizar un trozo de gel unidimensional, cosa que cualquiera hubiera podido haber hecho en los 10 años anteriores. Así que, ¿porqué no lo hicieron? Porque muy poca gente estaba trabajando en ello y era un experimento muy tonto, muy simple.
Así que tuve la gran suerte de ver desaparecer esta proteína. Esa suerte cambió mi vida, porque supe de inmediato que había hecho el descubrimiento más importante de mi carrera.
Fue un descubrimiento excepcional, porque era algo tan evidente…
Había visto algo que pedía una explicación. Pero también proponía explicaciones. Creía que hacían falta 6 semanas desde que le empiezas a seguir la pista a algo hasta que entiendes lo que está pasando para poder publicar los experimentos. Pero, en este caso, sólo había un experimento. Eso era todo. Exagero un poco, pero no mucho.
El verdadero problema era comprobar si era cierto. Estaba muy nervioso al volver el año siguiente, porque había tenido que esperar todo un año para repetir el experimento. Así que el verano siguiente volvimos a Woods Hole y, afortunadamente, la observación inicial fue buena y repetible. Y eso fue estupendo. En cierta manera, tenía que serlo, porque las primeras observaciones las hicimos en huevas de erizo de mar, pero más adelante, en el primer verano que trabajamos con ciclinas, pensamos que podíamos probar con almejas…
La temporada de almejas es más larga…
Sí, la temporada de almejas es más larga, y, si las mantienes a baja temperatura, no ponen huevos. Pero todos los años fallaba el frigorífico de las almejas. Era como si fuera deliberado, para que la gente pudiera irse a casa. Sea como sea, miramos dentro de las huevas fertilizadas de las almejas, y vimos que ocurría exactamente lo mismo, lo cual es extraordinario. Porque las almejas, que son moluscos, y los equinodermos están muy distanciados en el árbol evolutivo, así que si estos dos lo hacían, podía que fuera algo universal, bien conservado.
Pero sigue habiendo un problema. Tanto los unos como los otros son invertebrados marinos, así que uno podría pensar que eso no ocurría en humanos, o, quizás, se limitaba a huevos y embriones tempranos. Así que echamos un vistazo a las huevas de rana, y no pudimos ver nada. Pero eso fue una mera incompetencia por nuestra parte. En aquella época, las ranas eran más difíciles de conseguir que los erizos de mar, porque necesitan tanques y sistemas de purificación de agua, y no teníamos nada de eso. Así que echamos un vistazo, pero no vimos nada.
Después clonamos las ciclinas de rana y volvimos a los oocitos, y lo hicimos correctamente.
En ese momento empezó a hablar sobre los resultados. ¿Cuál fue la reacción de la comunidad científica?
Todos fueron bastante escépticos. Supongo que yo había sido un poco exagerado y eufórico con el tema, y creo que, de alguna manera, no lo expliqué bien, porque para mí era evidente lo que ocurría. Pero pienso que a otra gente le pareció demasiado sencillo, y también creo que no estaban tan familiarizados como yo con los trabajos publicados, y que no habían pensado sobre ello tanto como yo.
Tuve suerte, porque John Gerhart vino a Woods Hole en 1979 y habló sobre sus esfuerzos para desentrañar el MPF (maturation-promoting factor – factor promotor de la maduración), y nos hizo un maravilloso relato sobre los antecedentes del MPF y todo lo que sabía sobre ello. Así que tuve el privilegio de disfrutar de una exposición muy clara de lo que yo ya suponía. Fui muy consciente de la importancia de todo lo expuesto. Fue extraordinariamente útil. Supongo que reflexioné más sobre el ciclo celular.
Era un caso interesante. El control del ciclo celular era importantísimo, fundamental, básico para la biología, pero nadie había visto cómo se podía entrar en materia, excepto gente como Lee Hartwell, que fue un verdadero pionero, y Paul Nurse más tarde, que hicieron una aproximación puramente genética. El problema de la genética es que te dice cuáles son los actores, pero no te dice como actúan juntos. Es bastante formal, no suficientemente fisiológico, y mi formación y aptitudes eran diferentes. Me gusta entender cómo funcionan las cosas, de forma muy ingenua.
Así que fue genial dejar la genética a los genetistas. Luego fue divertido converger las dos partes, los genetistas y los bioquímicos, mucho más que en cualquier otro campo. Esta especie de confluencia de fisiólogos y bioquímicos y genetistas, con bastante antipatía mutua y falta de comprensión para empezar, dio fuerza a las bases, al menos entre los pioneros, cosa que pienso que no se ha conseguido desde entonces, porque mucha gente da estas cosas por supuestas. Creo que es importante saber donde has puesto los pies.
¿Cuánto tiempo pasó desde su ‘momento Eureka’ hasta que descubrió el gen de la ciclina?
Bueno, hizo falta bastante tiempo para clonar el maldito gen. Luego ocurrió algo gracioso, porque el gen de la ciclina ya había sido identificado, y se le había llamado Cdc13 en S. pombe (levadura de fisión), creo que por Kim Nasmyth, en su tesis doctoral. Pero no sabían nada sobre ello. Existe una historia muy conocida sobre cómo secuenció Bob Booher el gen en el laboratorio de David Beach, y cómo introdujeron la cadena equivocada en la base de datos; así que no vieron la homología con la ciclina de la almeja, que Joan Ruderman había clonado. De hecho, mi amigo Eric Rosenthal ya había clonado la ciclina A de la almeja antes de saber que era una ciclina; la había clonado porque era una proteína regulada en la traducción. La única forma de clonarlas a partir de almejas y de erizos de mar, era traduciéndolas y haciendo una especie de selección antisentido o de mensaje. Era algo bastante tedioso, laborioso y exasperante, que nos llevó mucho tiempo. Cuando hablo de nosotros me refiero también a Jon Pines y Jeremy Minshull, dos estudiantes de doctorado. Nos enseñamos a nosotros mismos técnicas de DNA recombinante. Podíamos haberlo hecho mejor, ¡creo que nos hubiera servido de ayuda asistir a algún curso!
Vimos la ciclina original en 1982, y creo que clonamos la ciclina B del erizo de mar y obtuvimos su secuenciación en navidades de 1987. La verdad es que tardamos bastante. Y, luego, el gran acontecimiento, la confluencia de la genética y la bioquímica, se produjo entre la primavera y el verano de 1988. Se celebraron un par de reuniones clave en las que se planteó claramente el problema. Una de las reuniones tuvo lugar en primavera, en el Banbury Center de Cold Spring Harbor, y la otra en Roscoff, Francia, en otoño. Me acusaron de indiscreto; y soy indiscreto, porque me gusta tratar los temas abiertamente, alzar la palabra y divulgar las cosas. Pero yo no conté ningún secreto, era más que evidente lo que estaba pasando, ya habían hablado de ello en público.
¿En esa época era más fácil que ahora hablar sobre un trabajo no publicado?
Bueno, no sé si era más fácil, pero lo hicimos. Quiero decir que todavía lo hago. Normalmente suele ser tan difícil hacer que las cosas cobren sentido, que si no lo discutes con alguien tienes muchas posibilidades de hacerlo mal; si no de hacerlo, de enfatizarlo mal. Para mí la emoción de la caza es una gran satisfacción, estar atento y, de repente, ver que lo que has visto cobra sentido. Pero para eso necesitas otra gente.
Hace un par de años hubo una bonita celebración en Madrid, en el centenario del nacimiento de Severo Ochoa. Uno de los ponentes fue Marshall Nirenberg (Premio Nobel de Fisiología o Medicina, 1968), que habló de cuando él y Ochoa fueron competidores feroces. Cada uno de ellos solía publicar un artículo cada, aproximadamente, seis semanas en el PNAS, explicando lo que era el código genético. Nirenberg habló con mucho afecto de esta rivalidad intensa, que, al final, ganó él mismo. Hay este tipo de unión entre rivales feroces. Ese tipo de relación tuve yo con mi anterior asesor de postdoctorado, y con varias personas en el campo del ciclo celular. Unas pocas personas a las que temes de verdad porque tienen muchas posibilidades de llegar antes que tú. Creo que esta rivalidad establece una red de relaciones, y que afianza un gran respeto y comprensión mutua.
Porque, en general, en cualquier tipo de iniciativa científica, hay sólo un puñado de gente, en algún sitio del mundo, que realmente conoce y se preocupa por el problema concreto en el que estás trabajando; a menos que se trate del p53 (el famoso oncogén), en cuyo caso serán miles.
Para terminar con la historia de la ciclina. Hoy en día se han clonado varias ciclinas más. ¿Qué están haciendo?
Bueno, todavía quedan muchas cosas por hacer, y es una lástima. Por ejemplo, la ciclina G es una ciclina producida por el estrés, y el único grupo que trabaja en ello dice que es la subunidad de activación de una proteína fosfato, y no de una proteína quinasa. Pero no sé si será cierto.
Uno de los problemas de hoy en día es que si publicas algo y luego alguien lo confirma, le dicen que no se puede publicar porque es algo que ya conocemos. Yo pienso que eso es lamentable, porque la confirmación es necesaria.
Y también está la ciclina F, que no tiene un asociado conocido, y que, sin embargo, es un gen esencial en los ratones. Se clonó el año pasado, siguiendo un procedimiento muy especial.
Así que todavía quedan muchas preguntas. Y eso es lo curioso… Por ejemplo, hay algo que sabemos desde 1985 —que la ciclina A siempre desaparece antes que la ciclina B— y todavía estamos intentando explicar cómo y por qué ocurre.
¿Ocurre en todas las especies?
Sí, eso creo. Primero lo vimos en las almejas y también ocurre en humanos. Ocurre en todas partes.
Los últimos trabajos han provocado que los capítulos sobre el ciclo celular de los libros de texto se hayan tenido que reescribir. Hay muchas sorpresas.
Sigo creyendo que no entendemos bien qué es lo que programa el comienzo de la mitosis. Y es curioso, porque pienso que los pioneros lo hicieron realmente bien, y que, posteriormente, cuando se completaron las piezas, se obtuvo una imagen muy detallada; pero en cuanto a la comprensión real, todavía falta algo. No sé bien qué puede ser, y no se está haciendo ningún trabajo sobre ello, porque no está claro que los experimentos que se hagan puedan arrojar alguna luz.
Pero hay muchas preguntas que siempre he querido hacer. Por ejemplo, hemos empezado a trabajar con las fosfatasas. Esto es algo que siempre he querido hacer porque siempre me ha parecido que no basta con activar la proteína quinasa y con fosforilar muchas proteínas, para que la célula entre en el proceso de mitosis. También hay que inhibir su desfosforilación, porque si no, no puedes hacer que se fosforilen completamente. Hace aproximadamente un año tropezamos por casualidad con el hecho de que, en realidad, estas fosfatasas están desactivadas y nadie, ningún teórico, había dicho que hubiera que estudiar eso, y la gente que trabajaba con fosfatasas mitóticas no lo había descubierto. De hecho, la única publicación que trataba este tema lo hacía mal, justo al revés, probablemente porque no habían hecho bien el ensayo. Es sorprendente cómo cada cierto tiempo se puede hacer una puntualización que aclara algo que creías que estaba más que resuelto.
Si indagas en la literatura sobre el ciclo celular, si tecleas ‘ciclo celular’ en PubMed, encontrarás miles de publicaciones; si tecleas ciclina puede que des con 25.000. ¿Cómo es posible dar sentido a 25.000 publicaciones? ¿Cómo puedes saber cuáles son realmente ciertas, cuáles son realmente relevantes, y cuáles no son más que repeticiones? No te queda más remedio que leer revisiones; y las revisiones están llenas de prejuicios y suposiciones sin probar. Muchas revisiones no son más que copias de revisiones anteriores.
Yo sólo he escrito unas dos revisiones en mi vida, ambas muy cortas. No entiendo cómo la gente pierde tanto tiempo escribiendolas. Es como escribir redacciones en el colegio, y eso era algo que odiaba.
¿La investigación que se está llevando a cabo en estos momentos en su laboratorio es, sobre todo, sobre esas fosfatasas?
Bueno, tengo un estudiante de postdoctorado, y nos divertimos intentando comprender el papel de las fosfatasas y la forma en que se regulan; otros se están dedicando más a los sustratos de las quinasas, un problema difícil. Es decir, todos saben que el citoesqueleto de tubulina se reorganiza totalmente durante la mitosis y que luego se ensambla el eje mitótico. ¿Pero cómo se explica el ensamblaje del eje mitótico? Se lo pregunté a mi amigo Eric Karsenti y me dijo, “no tenemos ni idea”. Es increíble. Han pasado 25 años desde que se enunció el principio básico, y todo el mundo ha trabajado durante años en los ejes de marras y en un montón de cosas interesantes relacionadas con ellos, pero nadie sabe lo fundamental: qué es lo que hace a la célula y al citoesqueleto pasar del estado A al estado B.
Hay cosas que se pueden usar para provocar ese cambio, como drogas…
Sí, pero no llevan a ningún sitio, como las drogas que detienen el ensamblaje de la tubulina. Eso es hacer trampa. Además, no son tantas las que bloquean el ensamblaje del eje mitótico. Muchos lo congelan cuando ya ha sido ensamblado. Así que nunca se sabe. Puede que la respuesta sea simple, pero lo más probable es que sea más bien complicada, y yo creo que ese es el problema de las quinasas. Pocas veces suele ser tan claro como parece, suele ser más bien difuso. No es que simplemente se fosforile el residuo y luego se pegue, hace falta una combinación de fosforilaciones.
Y ahí es donde todas las “-ómicas” suelen fallar. Cuando se trata de algo tan complicado como el eje mitótico, en el que los dos extremos de las fibras tienen una estructura muy complicada (cinetocoro y centrosoma), nadie entiende sus componentes ni qué hacen o cuál es su función. Probablemente será un problema muy difícil, y mucho más complicado de lo que pudiera parecer a simple vista.
¿Qué enfoque habría que hacer en su opinión?
Bueno, creo que hay que desglosarlo; se necesitan muchos ensayos para ello, y el problema es que la genética de las levaduras no ayuda mucho, porque los ejes de las levaduras son mucho más sencillos que los de los organismos superiores. Puede que sirva la genética de la Drosophila (mosca de la fruta). Además muchas cosas no se manifiestan, la redundancia es el gran enemigo de las claras respuestas genéticas, y también la esencialidad. Es estupendo obtener información, pero es muy difícil lograrlo, y no se puede dar por supuesto que se consiga.
Ahora me gustaría hacerle algunas preguntas generales sobre los objetivos de la ciencia. ¿Qué opina sobre la forma en que las universidades buscan explotar comercialmente las investigaciones académicas? ¿Ha notado algún cambio en la forma de investigar a consecuencia de ello?
Es una pregunta interesante e importante. Me gustan las universidades por la importancia que tienen la enseñanza y el progreso de la investigación, pero debo admitir que no he ejercido desde hace tiempo.
En el departamento de bioquímica solíamos tener un grupo trabajando en las toxinas de insectos que hoy día se usan en plantas recombinantes que las utilizan para ser resistentes ante insectos depredadores. Llegaron a un punto en que cuando tenían que impartir un seminario no podían darlo ellos, porque al hablar de su trabajo ponían en peligro una solicitud de patente. Eso me molestaba mucho, porque, si ese fuera el caso, el trabajo no debería haberse hecho en un departamento universitario, porque la libertad académica y de expresión y la libertad de informar son fundamentales. No tengo nada que objetar a que la gente gane dinero con sus descubrimientos.
Tampoco tengo nada que decir a la gente que piensa que la investigación básica es demasiado dura, incierta y mal remunerada, y decide crear empresas. O que tienen grandes aptitudes a explotar en el mundo empresarial. No tengo ningún problema con todo eso, pero pienso que deberían permanecer dentro de los límites empresariales.
Y tampoco tengo nada que objetar a que la gente haga de asesor; yo, por mi parte, lo hago muy pocas veces, porque no soy bueno como asesor, pero conozco gente a la que le parece muy gratificante. Creo que está bien. Y puedes jurar que guardarás el secreto.
Cuando fui a empresas farmacéuticas (una o dos veces) que trabajaban con el RNA de doble cadena (herramienta importante para la inducción del interferón), las conversaciones con la gente de la empresa fueron peculiares, porque no te decían por qué estaban interesados en ciertas cosas; y eso tampoco me gustó. Las barreras de comunicación ofenden mi sentido de cómo deberían de ser las cosas.
Otra de las cosas que han cambiado con los años es lo siguiente: se valora continuamente la productividad de la investigación de los científicos mediante el impacto en publicaciones, subvenciones, etc. ¿Hay todavía alguien que tenga una carrera científica y que disfrute del placer de centrarse en la investigación?
Supongo que tal vez sólo si has ganado el premio Nobel (se ríe).
Me temo que siempre se me ha ido la fuerza por la boca. He confiado en que la gente fuera amable y, por supuesto, cuando empezamos, no pensamos en la importancia de publicar; nunca he pensado en esos términos. Pero, por supuesto, te alegras cuando te aceptan una publicación.
Por otra parte, y por alguna extraña razón, publicamos muchos artículos en Nature, y no sé ni por qué ni cómo. No creo que hoy en día se hubieran publicado. Pero supongo que era porque estábamos haciendo cosas curiosas, interesantes. Hubo una publicación, mi favorita, en la que descubrimos cómo hacía la proteína de cubierta el virus del mosaico del tabaco. Había sido un tema de controversia durante años, y lo zanjamos de una vez por todas. Fue una colaboración muy agradable de tres o cuatro personas y tres laboratorios diferentes. Pero no se trataba de hacer una evaluación. Al menos yo no era consciente de ello, como lo somos hoy en día. Quizás fuera un ingenuo, pero pienso que el clima ha cambiado, y no me preocupa mucho, aunque todos tengamos que aceptarlo de una manera o de otra. Eso creo.
¿Eso ocurría porque la mayoría tenía puestos de trabajo fijos?
No, no tenían trabajos fijos. Una de las peores cosas que me haya ocurrido jamás, fue conseguir un trabajo fijo; fue horrible. Siempre he trabajado con subvenciones, cosas a corto plazo, nunca de más de tres años, bueno, quizás uno o dos fueran de cuatro o cinco años. Así que durante unos diez años estuve más o menos viviendo al día, así que supongo que eso era un estímulo, me hacía trabajar. Por aquel entonces se trabajaba bastante duro, o si no duro, mucho; se metían muchas horas en el laboratorio. Finalmente conseguí una plaza de profesor en la universidad, y, poco después, me llegó la edad de jubilarme, como una pena de muerte; lo odiaba.
Creo que uno de los grandes obstáculos del sistema de investigación europeo —puede que ocurra menos en Inglaterra— es que la gente obtiene plazas fijas cuando es muy joven, y pienso que eso no es conveniente. Pienso que es necesario un periodo de estrés y tensión. En el sistema americano tienes que producir, si no, te quedas fuera. Es duro y cruel, pero hace que la ciencia sea muy fuerte. Allí donde veas que a la gente se le dan trabajos de por vida sin tener que luchar por ello, sin tener que producir, encontrarás que esa situación empobrece y desmoraliza a mayoría de la gente involucrada.
Si fuera a empezar ahora una carrera como investigador, ¿qué área elegiría?
Suelo decir a los jóvenes que deberían trabajar en el sistema nervioso. Creo que hay muchas cosas desconocidas; deberían investigar sobre la conciencia o algo parecido. Pero no lo sé. Pienso que sigue siendo cierto que la investigación se compone de cosas muy específicas, de forma que una cosa lleva a la otra. Así que pienso que tienes que encontrar un problema que sea interesante para ti, preferiblemente uno que no se haya resuelto todavía y en el que no estén trabajando millones de personas; eso es lo difícil.
Otra cosa que ha cambiado mucho es que si realmente querías trabajar sobre la replicación del DNA, por ejemplo, tenías que ir a Stanford a trabajar con Arthur Kornberg, y sólo así podías conseguir entrar en ese campo. Cuando se hizo posible crear cualquier gen o proteína en cualquier momento, y cuando todos los genomas estuvieron disponibles, cualquiera podía trabajar en cualquier cosa en cualquier momento, sin tener que pedir su aprobación al que realmente conocía el tema. El clima había cambiado completamente, y no creo que yo funcionara muy bien en el sistema actual.
¿Les recomendaría una carrera científica a sus hijos?
No, no se lo recomendaría, a menos que fuera eso lo que quieren. Creo que es duro conseguir algo. Admiro a la gente que dirige restaurantes con éxito, porque pienso que es algo que vale la pena y muy difícil de mantener. La competencia, todo está tan globalizado; antes, si eras un joven violinista, podías tener éxito en tu ciudad natal, y luego, poco a poco, hacer tu camino, pero ahora…
Puede que la ciencia sea una de las últimas industrias caseras. Cualquiera que sea el campo, sólo hay un pequeño número de personas, y creo que uno de los problemas de hoy en día es que no sabemos lo que ocurre en los campos que no son los propios. Me doy cuenta constantemente, para mi vergüenza, que ha habido grandes desarrollos que me he perdido por no leer las publicaciones de Cell. En realidad, apenas leo ya el Cell. Leer es bastante doloroso, así que una de las cosas que hago es escribir problemas para Alberts et al. (famoso libro de texto) con mi amigo John Wilson.
Lo más difícil para mí son los factores de transcripción, hacer que todas las vías de control del desarrollo tengan sentido, y sin embargo me parece algo fascinante. Pero, en cierta forma, me parece que la biología del desarrollo ha perdido ímpetu. Hubo una época muy emocionante, hace unos 15 ó 20 años, cuando surgieron los principios; ahora parece que hay muchos pormenores. Puede que una gran parte de la biología vuelva a ser emocionante cuando sea posible clonar y secuenciar todos esos genes y descubrir lo que eran. Es decir, hubo muchísimas publicaciones que celebrar porque conectaban cosas, y eso ocurría porque de repente todos supieron cómo secuenciar, incluso la gente que había estado en la otra división. Pero, de alguna manera, hemos ido demasiado lejos en todo este asunto molecular, y ya va siendo hora de volver a la fisiología, al cómo funcionan las cosas.
Supongo que, de alguna manera, eso es lo que se está haciendo con pantallas de alto rendimiento con embriones de peces cebra, y demás…
Sí, eso es, y de vez en cuando hay gente inteligente que hace considerables progresos en el entendimiento del funcionamiento de las cosas. Pero a veces pienso que, en la biología del desarrollo, con sus cuatro dimensiones, va a ser muy difícil; incluso cuando sabes de qué va la cosa, creo que para la mente humana es muy difícil llegar a comprenderlo. Y es muy difícil hacer experimentos que expliquen lo que está sucediendo.
Pero deberíamos dejar claro lo que estamos intentando hacer. Sería francamente maravilloso, si tienes un tumor pancreático, que se pudiera coger el núcleo de una célula de la piel, y convertirla en un nuevo páncreas. Eso sería lo mejor del mundo, porque podrías quitar el órgano enfermo y poner uno nuevo. Creo que hay una publicidad exagerada sobre las células madre, pero tiene que haber publicidad; me parece que es una ambición válida. Sólo pienso que estamos más lejos de conseguirlo de lo que la mayoría de la gente cree. ¿No te parece?
A mí me parece que técnicamente esas cosas son relativamente sencillas de hacer en un plato, pero cómo funcionan en la realidad y si se puede hacer o no en casos reales…
Otra cuestión que es tremendamente interesante e importante, y que siempre me ha sorprendido es la homeostasis de los órganos. Por qué tu nariz tiene el mismo tamaño a lo largo de toda tu vida? ¿Por qué, cuando pierdes un riñón, el segundo se expande hasta que cumple la misma función fisiológica? La regeneración del hígado es también un ejemplo muy conocido. Y los tritones pueden regenerar sus extremidades y la cola, pero nosotros no. ¿Por qué? Ese es un tema apasionante, y sería interesante saber si tiene una explicación sencilla, como que el DNA tiene dos hebras, o si va a ser algo muy complicado con miles de detalles que tienes que comprender para saber de qué va la cosa. Pero sospecho que gran parte de ello será bastante sencillo. Seguro que hay ciclos de retroalimentación positivos y negativos, substancias humorales circulando en la sangre, etcétera.
Creo que otra cosa que debemos saber, seguro que tú sabes mucho de esto, es la forma en que las células se comunican entre ellas, ¿quién está a mi lado?, ¿qué estoy haciendo?, ¿qué células están conectadas por poros abiertos?, etcétera.
Y por eso me gusta la historia de la ciencia. Porque la historia de la ciencia te permite volver al pasado y decir cuál es la clave que permitió a la gente entender esto, y con frecuencia te das cuenta de que había llegado el momento. Y otras veces, tan frecuentemente o más, te das cuenta de que ha sido una adición gradual de pequeños elementos de información que al final construyen una explicación satisfactoria.
En ese sentido, es agradable leer las conferencias de los Nobeles.
Si, son una fuente importante. Yo procuro entender las que escriben los físicos, porque me doy cuenta de lo poco que entiendo, ya que la mayoría de ellas están más allá de mis posibilidades. Por ejemplo, el tipo que descubrió el microscopio de contraste de fases. Empezó intentando hacer algo totalmente diferente, y luego sumó dos y dos.
En definitiva, es un recurso maravilloso. Pero ves que casi nunca se ha empezado buscando ese objetivo. Han podido pensarlo, como una especie de forma general, pero fueron en esa dirección y zigzaguearon. Si lees esos ensayos al principio del Annual Reviews of Biochemistry, tienes una idea bastante buena del recorrido aleatorio que se suele recorrer. Por eso, recelo un poco de los bioingenieros.
Y creo que otra de las cosas buenas de la ciencia es que no tiene fronteras. Después de todo, es cierto que uno de los mayores neurobiólogos de todos los tiempos fue Ramón y Cajal, y no hay nada que indique que no se puede ser un gran científico en España. Aunque pienso que, desgraciadamente, sí que es cierto que suelen dar mejores frutos cuando van al extranjero. Creo que la verdadera fuerza del sistema americano consiste en que contratan el talento, y no importa su nacionalidad. Para mí, el nacionalismo es el gran enemigo de la excelencia en la ciencia. El Reino Unido saca mucho provecho de que el inglés sea su lengua; mi laboratorio está lleno de japoneses e indios.
¿Cree que Singapur será el nuevo USA de la excelencia en la investigación?
¿Quién sabe? Ya tienen mucho éxito, pero es una comunidad pequeña. Creo que se necesita algo más grande. Y también pienso que la ciencia es una actividad de lujo, y que por eso lo hacen tan bien los americanos, porque tienen mucho dinero, y si gastas un poco en ciencia nadie se queja. En cambio, en otros sitios, la gente busca más el beneficio a corto plazo, y es difícil.
Las ciclinas
Sir Richard Timothy Hunt recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina junto con Leland Hartwell y Sir Paul Nurse, por sus descubrimientos sobre la función de las ciclinas y las kinasas ciclina-dependientes en la regulación del ciclo celular.
Hunt hizo su descubrimiento más importante en el Marine Biological Laboratory (Woods Hole, Massachusetts), en verano de 1982. Descubrió las proteínas ciclinas cuando trabajaba con huevas de erizos de mar (Arbacia punctulata), que usaba como organismo modelo. Vio que las ciclinas empezaban a sintetizarse tras fertilizar las huevas, su nivel aumentaba en la interfase y disminuía rápidamente durante la mitosis de cada división celular. También vio que las ciclinas están presentes en las células de los vertebrados, donde también regulan el ciclo celular. Hunt y otros demostraron que las ciclinas se unían a y activaban una serie de proteínas kinasas, hoy llamadas kinasas ciclina-dependientes, y una de ellas ha sido identificada como reguladora fundamental del ciclo celular.
En 1990 empezó a trabajar en los laboratorios Clare Hall del Cancer Research UK London Research Institute. Es miembro del Royal Society desde 2001 y fue nombrado caballero en 2006. Es coautor del popular libro de texto “Molecular Biology of the Cell: A Problems Approach”. R. Kypka
Edición realizada por César Tomé López a partir de materiales suministrados por CIC Network
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